闫夏晓，吴东
白塞综合征(Behcet’s syndrome，BS)是一种慢性复发性的系统性血管炎，以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部炎症和皮肤受损为典型特征，可累及全身多器官系统[1]。遗传和环境因素引起的免疫异常应答在BS的发病过程中起重要作用，但确切的发病机制尚不清楚。根据受累部位的不同，BS被分为不同的类型，例如神经型、肠型、血管型等。不同类型BS有不同的病程和治疗反应，提示发病机制可能存在差异。例如皮肤黏膜受累通常最早出现且反复发作，损害生活质量，但一般不引起永久损伤，对秋水仙碱治疗反应较好。中重度胃肠道受累的患者预后较差，需要尽早使用激素和免疫抑制剂治疗。血管型BS的发病涉及中性粒细胞活化、血管内皮损伤和血栓形成等机制，除免疫抑制治疗外可能还需要抗凝治疗[2- 4]。因此，研究特定类型BS的发病机制有助于更好地理解疾病，提出更有针对性的治疗策略。胃肠道受累的BS称为肠白塞综合征，在远东国家发病率较高[5]。根据日本近30年的数据统计，肠白塞综合征患者占BS患者的比例有所上升[6]。根据中国的一项单中心队列研究统计，肠白塞综合征占所有类型BS约18%[7]。肠白塞综合征可累及整个消化道，最常见于回盲部，临床表现包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化道出血和穿孔等。结肠镜检查可见溃疡，组织病理学检查显示血管壁、血管周围和血管内中性粒细胞浸润，与克罗恩病(Crohn’s disease，CD)的临床表现和内镜下表现类似[5]。目前已应用于肠白塞综合征治疗的药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。本文通过检索和分析近年来有关肠白塞综合征的研究，综述其发病机制研究进展，为该病治疗提供参考。
BS的家族聚集性提示了遗传因素对发病的影响。BS是一种多基因遗传病，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因和非HLA基因在BS的发病机制中都起到重要作用，这些基因大多与响应微生物入侵的分子、细胞因子和黏附分子等免疫物质有关[1]。
HLA-B51是BS最强的遗传易感因素，但与肠白塞综合征呈负相关。在日本进行的全国性调查中，HLA-B51阳性的患者出现生殖器溃疡和胃肠道症状的风险较低[8]。类似地，在泰国[9]和韩国[10]人群中，HLA-B51阴性的患者更容易表现出胃肠道症状。但现有研究尚不能解释HLA-B51与胃肠道受累之间的关系，仍需进一步研究。
全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)和验证研究显示NAALADL2和YIPF7是肠白塞综合征的特异性易感基因，在肠白塞综合征和其他类型BS中有不同的遗传结构[11]。基因功能分析结果表明，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以下调NAALADL2和YIPF7的表达，从而引起肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达上调。因此NAALADL2和YIPF7可能是LPS介导的信号通路中的重要分子，NAALADL2和YIPF7基因的表达下调与肠道炎症反应加剧相关。
髓系细胞触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)表达于中性粒细胞和单核细胞表面，与清除病原微生物、抑制肠道炎症、维持肠道稳态相关[12]。既往研究发现TREM-1在肠道中表达下调，与维持肠道免疫耐受相关，但在炎症性肠病患者的肠道中表达上调[13-14]。一项韩国研究发现，TREM-1的基因多态性与肠白塞综合征的易感性显著相关[15]。肠白塞综合征患者组织学表现之一是肠道溃疡周围有中性粒细胞的浸润，而TREM-1主要在中性粒细胞和单核细胞中表达，这提示TREM-1可能参与了肠白塞综合征的发病过程[15]。另一研究发现，白介素17A(interluekin-17A，IL17A)与白介素23受体(interluekin- 23，IL23R)的基因多态性与肠白塞综合征的患病风险相关，IL23R和IL17A多个遗传变异的联合分析比单一多态性分析能更好地预测肠白塞综合征的易感高危人群。对基因间相互作用的分析表明，IL23R，IL17A和信号转导及转录激活蛋白4(signal transducer and activator of transcription 4，STAT4)之间存在明显的相互作用，提示IL-17/23轴可能参与了肠白塞综合征的发病[16]。
基因拷贝数的变异与多种自身免疫病相关。α防御素1(defensinα1，DEFA1)基因的高拷贝数可能与BS肠道病变的易感性有关[17]。α防御素由中性粒细胞释放，参与炎症反应的激活。高拷贝数的DEFA1基因及其引起的α防御素的表达增加，可能激活并放大了肠道炎症反应。
此外，一些病例报告了BS合并骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)，部分患者为8号染色体三体[18- 22]。根据已报道的病例统计，BS合并MDS的患者胃肠道受累的发生率高于其他的BS患者，提示MDS可能与BS的胃肠道受累有关[23]。但肠白塞综合征、MDS与8号染色体异常之间的联系并未完全阐明，可能是8号染色体编码炎症因子的基因过度表达引起免疫异常，导致多器官系统受累，其中包括对骨髓造血功能的破坏和胃肠道溃疡的形成[24-25]。
在BS的发病过程中，固有免疫和适应性免疫均表现出异常，因此有学者认为BS处于自身炎症疾病和自身免疫疾病的交集中[26]。在肠白塞综合征中，固有免疫细胞的异常激活，调节性T细胞和效应性T细胞的失衡，复杂的细胞因子网络导致炎症反应反复发作，破坏肠道血管、肠道屏障和黏膜免疫稳态，进而引发一系列的损伤。
固有免疫的异常激活是BS发生和发展过程中的重要环节。高迁移率组蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)是一种重要的损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern molecules，DAMPs)和细胞因子，可以激活固有免疫细胞，上调促炎细胞因子的释放，介导炎症反应发生。韩国的一项研究发现，BS患者细胞外HMGB1水平明显高于健康对照，且与肠道未受累的患者相比，肠道受累患者的HMGB1水平明显升高，提示细胞外HMGB1可能在肠白塞综合征的发病机制中起重要作用[27]。
Kirino等[28]曾根据研究结果推测，BS患者的外周血单个核细胞中，Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)的过度表达激活固有免疫系统，介导血红素加氧酶1(heme oxygenase，HO-1)表达水平下降，引起BS患者的炎症反应。在肠白塞综合征患者的外周血单个核细胞中同样也发现，低水平的miR-196a2下调了HO-1基因的表达，这一途径可能通过激活固有免疫系统参与肠白塞综合征的发病[29]。
在适应性免疫中，T细胞是参与BS发病的主要淋巴细胞，主要包括Th1细胞、调节性T细胞和Th17细胞。针对肠白塞综合征，Th1细胞发挥了重要作用。Ferrante等[30]发现，与健康对照相比，肠白塞综合征患者的TNF-α、干扰素γ(IFN-γ)、IL-12p35在mRNA水平明显上调。IL- 27也有上调，这种Th1细胞因子能抑制Th0细胞分化为Th17细胞。血清细胞因子中，仅Th1细胞因子有明显增加。这些结果都提示肠白塞综合征以Th1反应为主而非Th17反应。Emmi等[31]从疾病早期阶段的肠道黏膜中获取T细胞克隆，其中大部分为CD4+细胞(324/382)。在CD4+细胞克隆中，195个分泌IFN-γ和TNF-α(Th1表型)，79个分泌IFN-γ和IL-17(Th1/Th17表型)，表明Th1和Th17细胞通过细胞因子共同参与炎症反应的发生。通过比较以上研究结果，Th17细胞在肠道受累发生发展过程中的作用仍存在争议。但这两项研究纳入的患者人数较少，疾病发展阶段存在差异，且mRNA水平、蛋白质水平与细胞水平变化的结论一致性仍不确定，因此需要更多研究结果的证实。此外，体外细胞实验发现，除了分泌细胞因子，肠道黏膜中的Th细胞克隆也可通过穿孔素或细胞凋亡的死亡受体(Fas/Fas-L)途径诱导靶细胞死亡，与BS患者的肠黏膜损伤相关。值得注意的是，此研究中的所有T细胞克隆都能产生大量TNF-α，支持了目前临床中使用TNF-α拮抗剂的治疗方法。
大量免疫活性分子在BS患者中表现异常。在BS患者的皮肤和肠道损伤处，趋化因子受体3(CXCR3)阳性细胞较健康对照多，可能介导免疫细胞向炎症部位的迁移，从而参与BS的发病[32]。在肠白塞综合征患者炎症组织中，半乳糖凝集素3(galectin- 3，Gal- 3)水平显著降低。体外研究敲除了小肠上皮细胞的Gal- 3，发现抗炎细胞因子转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL10表达明显下降，同时影响内质网应激，自噬缺陷和炎症小体激活，因此推测Gal- 3可能在肠白塞综合征的发病机制中起保护作用[33]。
肠道稳态是肠道黏膜和免疫屏障、肠道内环境、营养和代谢产物等相互作用所构成的动态平衡，与肠道炎症、肿瘤和功能性疾病等关系密切[34]。关注肠白塞综合征患者肠道稳态的变化将有助于解释发病机制并寻找可能有效的干预方式。
肠上皮细胞构成黏膜屏障，将肠道内容物、肠道菌群和黏膜免疫细胞分隔开，是体内更替率最高的细胞之一。肠上皮细胞的异常死亡导致肠黏膜通透性增加和屏障功能障碍，引起多种急性和慢性肠道疾病，如肠缺血再灌注损伤、败血症、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎等。除细胞凋亡和坏死外，自噬、焦亡、铁死亡等也是肠上皮细胞死亡的重要机制[35- 36]。近期的一项研究发现，肠白塞综合征患者小肠黏膜组织中焦亡相关蛋白的表达上调，体外实验发现患者血液中的外泌体可以通过激活核苷酸寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小体而诱导肠上皮细胞的焦亡，提示肠上皮细胞损伤也是BS患者肠道受累的机制之一[37]。
肠道菌群及其代谢产物与多种自身免疫疾病的发病相关，近年来也有多项研究对肠道菌群与BS之间的关系进行了探索。通过比较BS患者与健康对照者的粪便微生物菌群，发现患者的菌群多样性显著降低，肠道内短链脂肪酸含量下降，可引起肠道上皮屏障损伤和T细胞分化失衡[38-39]。日本的一项研究发现，BS患者的肠道菌群中双歧杆菌相对丰度较高，可能通过影响肠道pH进而引发免疫紊乱[40]。最新研究发现，皮肤粘膜、眼部和血管受累的BS患者之间，微生物群组成也存在差异[41]。但以上研究均未针对BS患者中肠道受累的特殊群体进行单独讨论。肠道菌群与肠道之间存在直接作用，理论上与肠道受累有密切关系，应针对这一特定群体进行深入研究。
综上所述，不同器官受累的BS被划分为不同的类型，具有不同的临床特征、治疗策略和预后。对不同类型BS进行分别研究和相互对比，有助于为患者提供个体化和精准的诊疗方案。肠白塞综合征的发病机制较为复杂，尚未完全阐明。根据现有研究结果，BS的消化系统受累可能是由于遗传易感因素与环境因素的复杂相互作用，激活异常免疫应答，从而破坏了肠道血管、肠道屏障与肠道免疫稳态。
5-氨基水杨酸和柳氮磺胺吡啶是轻中度肠白塞综合征的一线治疗，激素和免疫抑制剂用于中重度患者的诱导和维持缓解，对难治性患者可给予单抗类TNF-α拮抗剂[42]。针对患者免疫异常的研究结果，将有助于寻找可能用于治疗的生物制剂。与肠道健康密切相关的肠道菌群、肠道屏障和黏膜免疫，可能是肠白塞综合征区别于其他类型BS发病机制的重要特点，但这些方面仍然存在较大的空白，需持续关注和深入研究。有关肠道稳态的研究有望为益生菌及益生元的补充、特殊饮食干预、粪便菌群移植等重塑肠道微生态平衡的治疗策略提供证据支持。
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